Como la mayoría de las catedrales españolas realizadas entre los últimos años del siglo XV y los primeros del XVI, la catedral de Plasencia presenta elementos góticos, muestra de la vigencia de las tradiciones artísticas, con algunas novedades que pueden considerarse renacentistas. En las obras de este templo participaron Juan de Alava y Rodrigo Gil de Hontañón. Las aportaciones más novedosas de Juan de Alava quedaron reflejadas en la fachada de la catedral, de la que fue maestro mayor desde 1522.
El Museo se aloja en la Catedral Vieja, es decir, la que se comenzó a finales del siglo XII y concluyó a mediados del XV. La llamada Catedral Nueva se iniciaría muy pronto, al no satisfacer aquella las necesidades ni las aspiraciones de la sede placentina. En ella trabajaron maestros de la categoría de Enrique Egas, Francisco de Colonia, Juan de Álava, Diego de Siloé, Alonso de Covarrubias, Pedro de Ybarra y, sobre todo, Rodrigo Gil de Ontañón. Éstos dejaron la brillante impronta estilística del gótico final en las bóvedas estrelladas, del primer renacimiento en el decorativismo plateresco y soluciones manieristas. En su interior, entre otras joyas artísticas, merecen especial atención el retablo mayor barroco del siglo XVII, con espléndidas tallas de Gregorio Fernández, el coro del siglo XV, obra de Rodrigo Alemán, sepulcros, blasones, etc.
El Museo catedralicio propiamente dicho está instalado en las tres naves de la llamada Catedral Vieja, aunque también se incluye el claustro, con esculturas de la Virgen y diversos sepulcros, y la capilla de San Pablo, antigua sala capitular, presidida por la "Virgen del Perdón", pieza del siglo XIII, y una serie de lienzos quinientistas.
Toda la catedral de Plasencia, mejor, las catedrales, son un Museo tanto por sus arquitecturas como por su contenido artístico. Sin embargo, el Museo catedralicio como tal expone sus fondos en la catedral vieja. En la nave central se exhiben esculturas: la "Virgen del Sagrario", unos ángeles turiferarios, santos y un Crucificado datable en el siglo XIV. En las vitrinas se muestran indumentarias litúrgicas, orfebrería sagrada y pequeñas tallas de Niño Jesús y Crucificados, uno atribuido a Pompeo Leoni.
Retablo Mayor Antonio González Ramiro de Salamanca se encargó de su diseño, y a mediados del siglo XVII lo montó el ensamblador toledano Toribio González, que se había encargado de su realización. Presenta grandes dimensiones con sus tres calles (la central, rematada por un ático), dos pisos y el banco que le sirve de base. Se dispone en tres alas al tenerse que amoldar a la forma del ábside.
La estructura del retablo presenta la típica decoración arquitectónica barroca del momento, mediante la profusa utilización de columnas, entablamentos, guirnaldas etc.